¿Puede subir la temperatura por estrés?

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La neurobiología y modulación de la fiebre inducida por estrés agudo en los animales

En este trabajo, se ha estudiado el proceso de la hipertermia (aumento de la temperatura) que se puede inducir por estrés, ya que es una respuesta aguda que se presenta a corto plazo, en individuos que están frente a un estímulo estresante. Además, dicha respuesta puede aportar información significativa sobre el grado de estrés. Sin embargo, el estudio no ha conseguido dejar claro todavía si la vía neurológica pueda ser modificada al mismo grado en la que se percibe el estrés. Esto se debe, a que no se tiene suficiente claridad en cómo es que los factores que modifican el grado de percepción de estrés actúan sobre la hipertermia Inducida por estrés (SIH, por sus siglas en inglés).

Introducción

La hipertermia inducida o aumento de la temperatura inducido por estrés (SIH por sus siglas en inglés), se define como una parte integral de una respuesta fisiológica, caracterizada por un aumento en la temperatura corporal que se genera a partir de amenazas a la homeostasis u equilibrio del cuerpo, provocadas por estímulos estresantes. Esta respuesta, se diseñó para incrementar las posibilidades de sobrevivir. Esta respuesta térmica ante el estrés agudo y los factores asociados que la pueden llegar a modifican, han sido de gran interés para determinar el bienestar de los animales, ya que se ha considerado que las variaciones en la temperatura son una medida confiable y sensible para determinar el grado de estrés que perciben los animales. Siendo este control de la temperatura esencial en la supervivencia. Los seres vivos han desarrollado a lo largo de miles de años de evolución una gran variedad de mecanismos adaptativos para las múltiples alteraciones que puede sufrir el ambiente o su hábitat, algunos de ellos son mecanismos neurofisiológicos responsables del desarrollo de la SIH. Además, diversos hallazgos han determinado que a pesar de existir una activación importante de la termogénesis (proceso de regulación corporal de la temperatura) por el consumo del tejido adiposo pardo, tejido que se encuentra con gránulos ricos en grasas o ácidos grasos (grasas de la dieta). Una de las principales termogénesis proviene de origen cardiaco. Lo que, en cualquier caso, contribuye a una disminución en la liberación de calor hacia el medio externo, o lo que es lo mismo, en sudar, produciendo la termorregulación (regulación de la temperatura corporal).  Sin embargo, no se tiene del todo claro el mecanismo exacto que interviene en la modificación de la respuesta térmica. No obstante, recientemente ha sido descrita una relación entre los estímulos estresantes con el deterioro de la respuesta barorrefleja mediada, a través de los receptores de angiotensina. Otra cuestión que continúa en estudio, son los factores que afectan, en este sentido, se ha logrado identificar que el estímulo ambiental como el frío, genera un aumento significativo en la temperatura de los animales que confrontan dicho estímulo, al que se denominará estresante. Por otro lado, no sólo los estímulos estresantes de naturaleza física causan SIH, se ha visto que el estrés psicológico o emocional aumenta la temperatura corporal a través de mecanismos distintos a los asociados con la fiebre que los animales desarrollan durante procesos infecciosos o inflamatorios. Además, se ha determinado que los factores sociales ejercen mayor influencia sobre SIH que los ambientales.

Por otro lado, la SIH se refiere a un aumento significativo de la temperatura corporal basal, y su naturaleza suele ser de duración corta o media; seguida de un retorno gradual a la temperatura basal, una vez que se disipa el estímulo o la situación percibida como estresante. Los estudios ya se han hecho en aves, comprobando que el estrés influye y que son diferentes aumentos de temperatura con distintas rutas neurobiológicas. Por el contrario, la hipertermia causada por procesos infecciosos, se denomina fiebre y es una respuesta cardinal típicamente relacionada con la sepsis o la presencia de microorganismos en el cuerpo. A diferencia de la SIH, en la fiebre se involucra un alto costo energético, ya que para producir el aumento en 1 ºC de la temperatura corporal, se requiere del incremento entre un 10- 15% de la tasa metabólica. Así pues, aunque ambas cuestiones son diferentes, sin embargo, ambas rutas de señalización comparten una vía neuronal que modula la respuesta térmica.

Desarrollo

Con todos estos antecedentes, el trabajo se centra en observar, por tanto, aunque el estrés engloba una serie de respuestas tanto conductuales, como fisiológicas, con el fin de hacer frente a un evento estresante, para entender la respuesta al estrés, ya sea infeccioso o de origen emocional. Por ello, es necesario comprender la respuesta fisiológica que se desencadena en el cerebro a nivel neurobiológico, para evaluar de qué manera se compromete el bienestar de los animales. Ante diferentes factores estresantes se desencadenan respuestas fisiológicas distintas y las consecuencias metabólicas que podrían ser diferentes. En este sentido, se ha propuesto que, tanto en humanos como en los animales, la percepción de estrés parece tener una correlación con una actividad alta en el Sistema Nervioso Autónomo (SNA) y con niveles elevados de estrés (tales como la ansiedad o miedo), generando un incremento de la frecuencia cardiaca y del nivel de la temperatura corporal.  En este orden de ideas, el estrés o fiebre emocionales aumentan la temperatura corporal a través de mecanismos independientes de citocinas y prostaglandinas E2 (PGE2). Por lo tanto, la administración sistémica de analgésicos no esteroidales (AINES), como la fenilbutazona o la indometacina, falla para inhibir este tipo de hipertermia inducida por el estrés.

Por el contrario, los medicamentos que poseen propiedades ansiolíticas, como las benzodiazepinas y los agonistas del receptor de serotonina (5- HT), como la buspirona y flesinoxano sí tienen efectos en la disminución de la magnitud de la hipertermia inducida por el estrés. Esto demuestra que el SNA, sobre todo el sistema nervioso simpático (SNSi) influye en la modulación de la temperatura, y los órganos efectores principales son el BAT y los vasos sanguíneos. En el primer caso se controla mediante la inervación del SNSi a través de los adrenorreceptores b3, que son los que se expresan predominantemente, y en algunos estudios se ha demostrado que la señal glutamatérgica (es dcir, con glutamato como neurotransmisor) en el hipotálamo-medular es lo que promueve la termogénesis simpática en el BAT.

Por otro lado, en los vasos sanguíneos ocurre lo contrario, una disminución de la pérdida de calor por radiación, debido a una vasoconstricción cutánea, la cual es medida por una respuesta simpática de los adrenorreceptores a que generan la disminución del flujo sanguíneo en la dermis. Adicionalmente, se activa el eje hipotalámico- pituitario- adrenal (HPA), generando la neurosecreción de la hormona estimulante de la corteza adrenal, que a su vez aumenta la segregación de glucocorticoides en la corteza adrenal. Esta acción estimula dos eventos catabólicos: la gluconeogénesis (nueva formación de glucosa) y la lipólisis (rotura de los ácidos grasos) utilizando estos últimos en el metabolismo, lo cual contribuye a aumentar la temperatura corporal. Asimismo, durante la percepción de estrés, se induce una taquicardia moderada, con ello se proporciona apoyo para aumentar el suministro de oxígeno necesario para el consumo del BAT y distribuir calor al resto del cuerpo; a este proceso se le ha denominado “termogénesis cardíaca”. En este sentido, las neuronas del SNSi integran señales de distintas regiones cerebrales, de modo que las neuronas especializadas en la termogénesis para el BAT y la vasoconstricción se encuentran predominantemente en la región del rafe medular rostral (rMR), que involucra el núcleo del rafe pallidus rostral y del rafe magnus Asimismo, Nakamura (2015) reportó que mediante el uso de nanoinyecciones de fármacos in vivo en el cerebro de rata y evaluaciones por termotelemetría, demostró que tanto la rMR y el hipotálamo dorsomedial (DMH) median la termogénesis inducida por estrés. Las posibles regiones del cerebro que están involucradas en la SIH incluyen la corteza prefrontal, la amígdala medial, la habénula lateral y las neuronas que contienen orexina. Por ello, siendo estas regiones en las que se expresan neuronas que contienen el transportador de glutamato vesicular (VGLUT 3), se les ha identificado como neuronas glutamatérgicas y que contienen receptores tanto para serotonina como para GABA. Esta observación indica que la activación de los receptores glutamatérgicos participa en la modulación de la respuesta térmica al estrés agudo. En contraposición, cuando se ejerce el bloqueo de los receptores de glutamato en el rMR con el uso de un inhibidor del GABA como el muscimol, se inhibe no sólo la termogénesis, sino también la hipertermia y la taquicardia a partir del estrés.

En la fiebre inducida por infección e inflamación, el incremento en la temperatura se considera una respuesta común en pacientes enfermos, mediante la interacción de pirógenos exógenos por la presencia de microorganismos patógenos con la interleucina (IL) – 1, IL- 6 y el factor de necrosis tumoral – a (TNF- a). Estos estimulan la producción de citocinas proinflamatorias, que actúan directamente en el área preóptica del hipotálamo (POA), vía neuronal del organum vasculosum de la lámina terminalis, estando está zona altamente vascularizada y carece de barrera hematoencefálica, lo que permite que sea estimulada con mucha facilidad. Asimismo, la prostaglandina PGE2, que se producen en las células endoteliales a nivel cerebral, se convierte en el mediador pirógeno principal de la fiebre. Aunque, este mediador químico también puede ser producido por las células hematopoyéticas posterior a la activación del receptor tipo Toll 4 (TLR4) mediado por lipopolisacáridos (LPS) de las bacterias, que al entrar en contacto con la barrera hematoencefálica inician la elevación térmica conocida como fiebre. La PGE2 actúa en el POA al ralentizar la velocidad de disparo de las neuronas sensibles al calor, provocando el aumento de la temperatura corporal, favoreciendo los estados febriles que se producen en una infección. Esta evidencia hace que la fiebre infecciosa se asocie con marcadores inflamatorios elevados, por ello el paracetamol, que bloquea a la ciclooxigenasa 3 a nivel encefálico, disminuye así la síntesis de PGE2.

Finalmente, se puede decir, que existe una gran similitud entre la fiebre infecciosa y la SIH, ya que en ambos casos la vía de mediación está dada por la POA, debido a la abundancia de neuronas excitatorias de tipo glutamatérgicas. Pero, la diferencia que hay entre ambos fenómenos es el origen que desencadenará la respuesta de hipertermia, que puede ser de tipo serotoninérgico y glutamatérgico, como sucede en la SIH; mientras que para la fiebre de origen infeccioso, los incrementos de temperatura responderán a la presencia de pirógenos exógenos.

También, se puede concluir que los factores moduladores de la respuesta térmica inducida por estrés Son diversos los factores que se deben tomar en cuenta para que se genere la cascada térmica inducida por estrés, entre ellos:

a) Naturaleza e intensidad del estresor con ratas en espacios abiertos y sociales, y espacios pequeños y menos sociales, los autores reportaron que, al momento de estar bajo derrota social, las ratas presentaron un aumento significativo de 0.2 ºC de temperatura, en comparación con las ratas que fueron expuestas a la oscuridad. Se concluyó que dependiendo del tipo de estresor y su naturaleza, ya sea social, lumínica o espacial, se puede desencadenar una respuesta térmica sostenida e inclusive, que posterior a la habituación del estímulo, se logre revertir la hipertermia hasta llegar en la temperatura basal.

b) Especie y sexo Similar a lo que se produce ante el factor naturaleza del estresor, las diferencias morfofisiológicas y conductuales, también tienen efecto en la modulación de la respuesta térmica. Encontrándose muchas variaciones entre estudios en los resultados. Se concluyó que el grado de expresión o el incremento de la temperatura está vinculado con la especie animal que lo presente, probablemente debido a una diferencia en la expresión de receptores en el POA. Aún con todo, dada la no claridad en el tema, es necesario seguir desarrollando estudios para dar respuesta a estas interrogantes.

c) Factores ambientales (temperatura ambiental) Se ha señalado que la magnitud en la que se expresa la SIH, puede diferir con los valores de la temperatura ambiental. Con el fin de comprobar si la exposición al frío altera el grado de expresión de la SIH, Miyamoto et al., (2017a), evaluaron ratones alojados a 5 °C (aclimatadas al frío) y a 25 °C (controles) durante 4 semanas. Se observó que la magnitud de la SIH fue mayor en las ratas aclimatadas al frío que en las ratas control. La explicación que sugieren los investigadores es que la exposición al frío conduce a la pigmentación del tejido adiposo blanco y el consiguiente aumento de la termogénesis en BAT, a causa de la activación acelerada de adrenorreceptores β3 simpáticos. Por tanto, la temperatura ambiental por debajo de la zona límite de confort, afecta principalmente la respuesta térmica al estrés y la susceptibilidad ante agentes pirógenos, en comparación con la exposición a temperaturas altas.

d) Factores sociales. Otro aspecto importante que influye en el desarrollo de SIH son los factores sociales, tales como la presencia de otros individuos o los enfrentamientos entre ellos. Cabe mencionar que otro aspecto social importante, es la presencia de crías o la oportunidad de crianza. En este sentido se ha señalado que cuando se limita a las hembras la oportunidad de poder criar, la SIH se acentúa en comparación con las ratas que sí lograron realizar esta conducta. No obstante, en este aspecto es necesario considerar también los vínculos afectivos y emocionales que favorecen la liberación de sustancias, como la oxitocina que contrarrestan los efectos estresores.

Conclusiones

La SIH es una respuesta fisiológica ante situaciones percibidas como amenazantes o angustiantes, que puede ser de tipo aguda, crónica e incluso anticipatoria o condicionada, relacionada con recuerdos; así que debido a la percepción de estrés se produce la optimización de los recursos energéticos para la preparación del individuo, para la lucha o el escape, por lo que se genera la termogénesis al utilizar el BAT y los cambios cardiogénicos. Por esta razón estos factores hacen que exista una diferencia fisiológica entre la hipertermia emocional y la fiebre de origen infeccioso, ya que en la hipertermia emocional no hay participación de citocinas liberadas por el sistema inmune. En lo que respecta a los factores que influyen la aparición de la SIH, es claro que los factores físicos y sobre todo los ambientales tienen una participación importante; pero recientemente se ha prestado un mayor interés en investigar los componentes sociales, ya que parece que tienen una mayor influencia en el sistema vascular y en hormonas, que pueden cambiar las rutas metabólicas asociadas con la termogénesis.  

Como dirían en el curso de comunicación y divulgación de Laniakea, esto es un resumen muy superficial del estudio, pero divulgar es renunciar, así que espero os haya gustado y que disfrutéis de este nuevo conocimiento adquirido sobre como el estrés también os puede aumentar la temperatura. Por cierto, como dato os diré que según diversos veterinarios los perros siempre aumentan un poco su temperatura corporal cuando los ven, ya que ir al veterinario es estresante para ellos. Podéis leer mucho más en el glosario de biología y neurociencia.

Articulo escrito por Ana María Morón Usero o AmmuGracias por leer, que la ciencia y la fuerza os acompañe