DANDO VISIBILIDAD A LOS SINDROMES

Artículo redactado por María Cristina Quintana González

Es cada vez mas frecuente escuchar la palabra síndrome acompañada de otra palabra más. Es por ello por lo que vamos a dar visibilidad algunos de ellos.

Síndrome de Noonan

Se trata de un trastorno autosómico recesivo genéticamente heterogéneo, autosómico recesivo quiere decir que se refiere a un patrón de herencia característico de algunos trastornos genéticos, autosómico: significa que el gen se encuentra en uno de los cromosomas numerados o no sexuales. Recesivo: se refiere a que necesita 2 copias del gen con la mutación una de cada progenitor para que se manifieste el trastorno. Hasta ahora han sido descritas mutaciones en los genes PTPN11, SOS1, KRAS, RAF1 Y BRAF. No se descarta que haya otros involucrados. En la mitad de los casos lo que ocurre es que sufren una mutación del gen PTPN11, un gen de 16 exones localizado en el cromosoma 12q24.1. ¿Qué es un exón te preguntaras? Bien pues un exón o exones son la parte del ADN que codifica proteínas.

El día 23 de febrero es el día mundial, para dar visibilidad a esta enfermedad.

Imagen 1. Árbol genético de una familia y cómo se hereda el síndrome de Noonan, reflejando en este esquema el patrón de herencia dominante. Imagen extraída de: https://blog.mendelics.com.br/es/el-sindrome-de-noonan/

El gen PTPN11 lo que hace es codificar una proteína, la tirosina- fosfatasa que se denomina SHP2 la cual tiene una actividad catalítica que va a inhibir por medio de la interacción de 2 de sus propios dominios, el N- terminal src homologo 2 y el catalitico tirosin fosfatasa (PTP). Otra de las causas mas frecuentes por las que aparece el síndrome de Noonan en un 17-28% es la mutación del gen SOS1. Este gen SOS1 lo que va a hacer es codificar una proteína que se llama SOS1 que tiene actividad GEF que estimula la conversión de la forma no activada de Ras ligada a GDP a una forma si activada ligada a GTP.

•       GEF: Guanine exchange factor, factor intercambiador de nucleótidos de guanina.
•       GDP: guanosin difosfato.
•       GTP: Guanosin trifosfato.
•     SOS1: se trata de un factor de intercambio de nucleótidos de guanina para proteínas Ras. Lo que ocurre es que cuando GTP se une a proteínas Ras se activa en cambio si se hidroliza a GDP ocurre lo contrario las proteínas Ras no se activan.

    Las mutaciones van a dar lugar a un aumento de la función que tiene la proteína SOS1 y como consecuencia una hiperexcitación de la vía metabólica.

–        Rasgos característicos del síndrome:

•         Anomalía facial.
•       Talla baja.
•       Anomalías cardiacas hereditarias.
•       Trastornos en la coagulación.
•       Retraso cognitivo (intelectual) en un grado variable.

En la zona facial:

Imagen 2. Ilustración de características en la cara de un niño con síndrome de Noonan. Imagen extraída de: https://clinicauner.es/sindrome-de-noonan-que-es-y-que-lo-provoca/

•         Anchura de frente.
•       Hipertelorismo (incremento de la distancia entre dos orbitas óseas)
•       Ptosis: caída del parpado superior sobre el ojo. Algunas veces bloquea la visión.
•      Pliegue epicántico, el epicanto, es un pliegue de la piel congénito que recubre el canto interno y carúncula.
•       Filtro labial alto y los rebordes con ángulo pronunciado hacia arriba.
•       En cuanto a las orejas, de implantación bajas y giradas por detrás.
•       Las cejas están arqueadas o un ángulo de vértice superior.
•       El iris es de color azul claro.
•       El cuello es ancho.
•       Línea posterior de implantación del pelo es baja.

En cuanto al tórax. Con frecuencia:

–        Pectus excavantum inferior/ carinatum superior: o tórax excavado es la deformidad de la pared torácica a consecuencia del crecimiento de hacia adentro de las costillas y esternón. Carinatum: la deformidad del esternón es protusiva, es decir provoca un desplazamiento de un segmento u órgano por aumento de volumen o bien es empujado por otro.

•          Separación de areola: En un 50- 80% de los casos existe anomalías hereditarias cardiacas, principalmente estenosis pulmonar con 20-50% y cardiomiopatía hipertrófica un 20-30%. Defectos del septo auricular y ventricular y tetralogía de Fallot.
•    Tetralogía de Fallot: afección del corazón poco común que se presenta desde el nacimiento. El bebe que nace con este problema presenta 4 problemas cardiacos. Estos problemas afectan a la estructura del corazón. Quienes presentan este problema se puede observar un color de piel azulado grisáceo a causa de bajos niveles de oxígeno. 

Con menos frecuencia se puede ver:

•       Criptorquidia: afección en la cual uno o los dos testículos no se desplazan desde el abdomen donde surgieron en el nacimiento hacia el escroto.
•     Diátesis hemorrágica: trastorno poco frecuente genético de la coagulación. Sangrado leve o moderado a causa de la activación plaquetaria y agregación incompleta como respuesta al colágeno, o una interacción alterada entre pared del vaso y las plaquetas como resultado del defecto receptor de colágeno.
•       Retraso mental 15-35% no suele ser serio.

No existe estricta correlación genofenotipica. Las mutaciones que tienen lugar en el gen PTPN11 están asociados con: estenosis pulmonar, talla baja, diátesis hemorrágica y deformidades del tórax, en cambio los pacientes que no las tienen lo que suelen presentar son alteraciones cardiacas y en la zona facial presenta menos características.

Cuando hay pacientes con mutaciones en el gen SOS1 lo que muestran son estenosis pulmonar y anomalías ectodérmicas (ectodermo: hoja externa o dorsal del embrión trilaminar de la tercera semana del desarrollo fetal) menos frecuentes los defectos septales atriales que en mutaciones PTPN11.

Síndrome de Leopard

Se trata de un trastorno de herencia autosómica dominante, autosómica dominante quiere decir, un patrón de herencia característico de algunos trastornos genéticos, autosómico: el gen se encuentra en uno de los cromosomas numerados o no sexuales. Dominante: una única copia del gen con la mutación de uno de los antecesores basta para que se presente el trastorno. ¿Qué ocurre? Mutaciones en el dominio PTP del gen PTPN11 distinto a lo que pasa en el Síndrome de Noonan, perdida de la función en la actividad catalítica del SHP-2. Puede ser parecido el fenotipo de paciente con Síndrome Leopard y Síndrome de Noonan, no se sabe el porqué mutaciones activas y no activas de un mismo gen presentan manifestación fenotípica parecida. Se han detallado pacientes con Síndrome de Leopard mutaciones activadoras RAF1 por lo que hay una probabilidad de que exista otros factores relacionados que determinen la aparición del Síndrome de Noonan.

El síndrome de Leopard es considerada una enfermedad rara, por ello, se celebra su día mundial el 29 de febrero.

Imagen 3. Imágenes de la piel de distintos individuos y edades con el síndrome de Leopard. A: Lesiones lentiginosas en la piel de un niño de dos años con la mutación PTPN11. B. Lesiones lentiginosas en mujer de 28 años en el abdomen. C. Lesiones lentiginosas en mujer de 28 años en la zona alta de la espalda y cuello. D. Múltiples lesiones lentiginosas en varón de 37 años de edad en una pierna. Imagen extraída de: https://ojrd.biomedcentral.com/articles/10.1186/1750-1172-3-13

Los pacientes que lo padecen muestran un fenotipo muy similar al de Síndrome de Noonan, qué con el paso del tiempo se va marcando. Pueden tardar en aparecer lesiones lentiginosas y eso provoca dificultad en el diagnostico diferencial con el Síndrome de Noonan al principio.

En un 75% de los pacientes se manifiestan alteraciones EFG (electrocardiograma, exploración simple mediante la cual se obtiene un registro de la actividad eléctrica del corazón mediante electrodos que se aplican en la piel) engloba trastornos de la conducción, repolarización (síndrome de repolarización temprana: trastorno genético de la función de los canales iónicos miocardiocitos) y del eje QRS (eje eléctrico ventricular)

Casi la mayoría de los adultos representa:

•         Hipertelorismo.
•       Puente ancho nasal.
•      Ptosis palpebral.
•      Orejas implantación bajas.
•      Pliegues nasolabiales pronunciados.
•       Precipitadas arrugas faciales.

Se pensaba que, la estenosis valvular pulmonar estaba representada por el 40% de paciente, en la actualidad esta considerada con menos frecuencia 10-20% de casos, en cambio la miocardiopatía hipertrófica progresiva es el defecto cardiaco con mas prevalencia y provoca la muerte en un numero menor de casos.

Criptorquidia bilateral lo padecen la mitad de los pacientes, también se pueden encontrar casos de hipospadias (defecto de nacimiento en el que la apertura de la uretra se localiza en la parte inferior del pene en vez de en la punta) hipoplasia genital (no existe clítoris, y/o labios menores) y en la pubertad retraso.

• 25% talla mas baja que lo normal.
• 15-25% sordera neurosensorial.
• Leve retraso mental en el caso de que exista.

Síndrome de Legius

Enfermedad de herencia autosómica dominante, donde la mutación se produce en el gen SPRED1 (sprouty related EVH1 domaincontaing protein 1). Es un gen de 7 exones que se encuentra en el cromosoma 15q13.2 la alteración determina la perdida de la función represora sobre proteína RAF. Aumento de los niveles de proteínas RAF1, MEK Y ERK también un aumento en el factor de transcripción ELK1. Se han percibido mutaciones en todos los exones del gen, algunas con recurrencia, pero sin puntos mutacionales claros.

Este síndrome, como ocurría con el de Leopard es considerado una enfermedad rara, celebrándose el día mundial el 29 de febrero.

Imagen 4. Síndrome de Legius, caracterizado por manchas atípicas en la piel, con formas diversas, pero similares a este color. Siempre consultar con un especialista. Imagen extraída de: https://doctorhoogstra.com/wiki/sindrome-de-legius/

Este síndrome se caracteriza por tener maculas de café con leche y/o lentigos (hiperpigmentación maculosa de la piel, hay un aumento del numero de melanocitos a lo largo de dermoepidermis sin que se lleguen a formar acúmulos como si pasa en los nevos) se asocia eventualmente macrocefalia (anomalía de tamaño excesivo de cráneo), fenotipo del tipo síndrome de Noonan y/o presentar dificultades en el aprendizaje.

Conclusión

En resumen, un síndrome es un conjunto de síntomas característicos de una enfermedad o estado determinado, la mayoría de ellos desconocidos. Aún queda, mucha investigación que realizar para todos los que hay, así como, los nuevos que van apareciendo y que se conocen cada vez más, gracias a la genética.

 Bibliografía

–        Institud de Recerca Germans Trias i Pujol. RASopatías. 23/07/2018.

–        NATIONAL HUMAN GENOME RESEARCH INSTITUTE. NIH.

–        Instituto Nacional Del Cancer.

–        Vía de señalización dependiente de la proteincinasa de activación mitogénica en el carcinoma papilar de tiroides. De las bases moleculares a la práctica clínica. Carles Zafon, Gabriel Obiols

–        Servicio de Endocrinología. Hospital Universitari Vall d’Hebron. Barcelona. España

–        Clinica Universidad de Navarra.

–        Real Academia Nacional de Medicina.

–        MANUAL MSD. Versión para profesionales.

–        Macrocefalia y microcefalia. María Muñoz Cabeza (1), Mercedes López Lobato (1) (1) Servicio de Pediatría. Sección Neuropediatría. Hospital Infantil Virgen del Rocío.

–        Quiron Salud. Pectus excavatum o tórax excavado, una deformidad congénita de la pared torácica tres veces más frecuente en niños que en niñas. Doctor Régulo Ávila.

–        Significado de las siglas utilizadas. Mc Graw Hill. Acces Medicina.

–        Pruebas geneticas- genes- noonan síndrome de noonan.

–        Mayo Clinic. Tetralogía de Fallot.

–        Orphadata Science

–    Hipoplasia genital femenina: ¿una entidad nosológica infradiagnosticada? Amaia Vela Desojo , Nancy Potillo Nájera , Gema Grau Bolado , Amaia Rodríguez Estévez , Itxaso Rica Echevarria , Rev Esp Endocrinol Pediatr

Artículo editado por Ana María Morón Usero, creadora de Ammu Neuroscience and Biology.

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Más sobre la autora:

Me presento soy María Cristina Quintana, técnico en farmacia, especializada en el cuidado de la piel y productos cosméticos. Amante de la lectura, escritura y transmitir todo aquello que estudio y descubro. 

Ha colaborado con el proyecto de Ammu Neuroscience and Biology, proyecto que intenta acercar la ciencia a la gente. Os animamos a leer otros post, donde aprenderéis mucho más, con más artículos escritos por Ammu y el resto de colaboradores.

Que la ciencia y la fuerza os acompañe