Adrenalina, lo que te mantiene vivo

Ya hemos hablado de las catecolaminas, presentándolas, también hemos analizado la dopamina, incluso la noradrenalina, y por supuesto, ahora nos toca la adrenalina. Siendo la tercera de las catecolaminas en el orden de la biosíntesis en la ruta de las monoaminoxidasas (MAO).

Cómo en los anteriores casos, vamos a ver qué es, qué hace y por qué nos es importante.

¿Qué es la adrenalina?

Como las catecolaminas la adrenalina es una neurohormona, que hace funciones como veremos en el sistema nervioso, pero también tiene funciones hormonales. 

Imagen 1. Estructura de la adrenalina o epinefrina.

Historia de la adrenalina

El origen de la adrenalina se deriva de las raíces latinas ad- y renes que significa «junto al riñón», haciendo referencia a la ubicación anatómica de la glándula suprarrenal en el riñón. Lo mismo sucede con la epinefrina (epi en jerga médica).

Debido a que la adrenalina o epinefrina se genera en las glándulas suprarrenales, fue esencial conseguir extractos de estas que contuvieran la adrenalina para encontrarla.  El primer científico que lo consiguió fue el fisiólogo polaco Napoleon Cybulski en el año 1895 (consiguiendo adrenalina y el resto de las catecolaminas). Paralelamente el químico japonés Jokichi Takamine y su asistente Keizo Uenaka quienes descubrieron también de manera independientemente, la adrenalina, en el año 1900.​ Un año más tarde, en 1901, Takamine aisló y purificó con éxito la adrenalina de las glándulas suprarrenales de ovejas y bueyes. Una vez identificada la adrenalina se consiguió sintetizar por primera vez en un laboratorio por Friedrich Stolz y Henry Drysdale Dakin, en 1904, identificándola como una aminohormona.

Características de la adrenalina

La adrenalina o epinefrina por su Denominación Común Internacional (DCI), como ya vimos con la noradrenalina o norepinefrina. Esta sustancia es una hormona y un neurotransmisor del sistema nervioso con muchas funciones como ya veremos.

Químicamente, la adrenalina es una catecolamina, una monoamina producida solo por las glándulas suprarrenales a partir de los aminoácidos fenilalanina y tirosina. La adrenalina es el neurotransmisor que se libera de la médula suprarrenal, en tanto que, de los ganglios paravertebrales se libera noradrenalina.

Biosíntesis de la adrenalina

La adrenalina es sintetizada en la médula de la glándula suprarrenal en una ruta enzimática que convierte el aminoácido tirosina hasta llegar a la adrenalina. La tirosina es primero oxidada y se obtiene levodopa. Posteriormente esta, se descarboxila mediante una enzima para dar dopamina. La dopamina por su parte sufre una oxidación que proporciona norepinefrina que tras ser metilada dará epinefrina.

Aunque, también puede suceder que la adrenalina se sintetice mediantela metilación amino distal primaria de la norepinefrina mediante la enzima feniletanolamina N-metiltransferasa (PNMT), solo localizada en el citosol de las células de la médula suprarrenal; y utilizando la S-adenosilmetionina como cofactor (ayudante para la reacción) convirtiendo la noradrenalina en adrenalina. Esta reacción se lleva a cabo, en el citosol de las neuronas adrenérgicas y células de la médula adrenal (llamadas células cromafínicas).

Este proceso, al llevarse a cabo en las células concretas de estas glándulas suprarrenales, es un poco diferente a los casos de la dopamina y la noradrenalina que estudiamos en anteriores artículos.

Imagen 2. Síntesis de catecolaminas, concretamente terminando en la neurohormona de hoy, la adrenalina.

En este caso, para que la noradrenalina sirva como sustrato de la PNM en el citosol, primero debe ser trasladada fuera de los gránulos de las células cromafínicas. Este paso, lo hace a través del intercambiador catecolaminas-H⁺ llamado VMAT1. El VMAT1 también transporta la recién sintetizada adrenalina de vuelta del citosol a los gránulos de las células cromafínicas, desde donde es liberada fuera de la célula.

Receptores de la adrenalina

La adrenalina debe unirse a los receptores adrenérgicos. Estos receptores, que comentamos ya que también se activan en presencia de noradrenalina, usando ambas los mismos receptores, pero cada una se sintetiza y se usa de modo diferente. Por ejemplo, en las células hepáticas, la adrenalina se une al receptor adrenérgico tipo β, que cambia de conformación y ayuda a las proteínas G, a transformar el GDP en GTP. Como todas las proteínas G tiene subunidades alfa, beta y gamma. En efecto, la subunidad alfa en este caso es esencial ya que se une a la adenilciclasa, convirtiendo el ATP en AMP cíclico. En esta cascada de reacciones el AMP cíclico se une a una subunidad reguladora de la proteína quinasa A (otra proteína del citosol) y la proteína quinasa A fosforila la fosforilasa quinasa (otra enzima más).

Mientras tanto, las subunidades de la proteína G beta y gamma se unen al canal de calcio, lo que permite la entrada de los iones de calcio al citosol. Estos iones calcio se unen a las proteínas calmodulinas, una proteína presente en todas las células eucariotas, que luego se unen a la fosforilasa quinasa y completan su activación. Esta fosforilasa quinasa es una enzima que fosforila la glucógeno fosforilasa (otra enzima), que luego fosforilará a su vez el glucógeno y lo convierte en glucosa-6-fosfato. Este último compuesto se puede usar dentro de otra ruta aún más complicada que es el Ciclo de Krebs, que permite obtener los componentes para que junto con otros procesos obtengan energía las células.

(Todo esto y mucho más en el canal de youtube de Ammu Neuroscience and Biology).

Neurohormona que tenemos que vigilar

La gran pregunta que os estaréis haciendo en este momento es, correcto todo, pero… ¿Cuándo producimos la adrenalina? ¿para qué?

El cuerpo humano es extraño, pero sabio, los principales desencadenantes que dan está respuesta en nuestro cuerpo que implican la liberación de adrenalina, son las tensiones. Si, tal como lo oyes, tensiones, cosas que nos supongan amenazas físicas, emociones intensas, ruidos que nos asusten o sorprendan, luces brillantes o la alta temperatura ambiental. Todos estos factores realmente son gestionados en el sistema nervioso central, en el centro integrador, el tálamo.

El tálamo manda señales al hipotálamo que es donde se sintetiza la hormona adrenocorticotropa (ACTH). Esta hormona está implicada en el sistema nervioso simpático estimulando la síntesis de los precursores de adrenalina al incrementar la actividad de la tirosina hidroxilasa y la dopamina beta-hidroxilasa. Estas dos enzimas que acabamos de mencionar, están involucradas en la síntesis de las catecolaminas (entre ellas la adrenalina como ya hemos comentado anteriormente).

Imagen 3. Rutas catecolaminérgicas unidas en el sistema nervioso central.

Por otro lado, la ACTH también estimula a la corteza suprarrenal para que libere una hormona que seguramente os suene el cortisol. El cortisol incrementa la expresión de la enzima feniletanolamina N-metiltransferasa (PNMT) en las células cromafínicas, intensificando la síntesis de adrenalina. Produciendo una respuesta al estrés de todo tipo, como comentábamos antes.

Por su parte el sistema nervioso simpático que proviene desde el Sistema Nervioso Central (SNC), actúa a través de los nervios esplácnicos que llegan a la médula suprarrenal, estimulando también, la liberación de adrenalina. En este punto entra en juego otro neurotransmisor del que ya hablaremos en el futuro que es la acetilcolina. Este neurotransmisor se libera por las fibras simpáticas preganglionares de estos nervios actuando en los receptores nicotínicos. Estos receptores mandarán una señal o mensaje causando la despolarización celular y una entrada de calcio a través de los canales de calcio voltaje-dependientes (ayudados por esa despolarización que es el impulso nervioso, transmitiendo una corriente “eléctrica”). El calcio provoca también la exocitosis o liberación de los gránulos cromafínicos y así libera la adrenalina (y noradrenalina) hacia el torrente sanguíneo.

Imagen 4. El estrés como estímulo de la adrenalina y el cortisol.

Por su parte, tanto la adrenalina como la noradrenalina ejercen una retroalimentación negativa para regular a la baja su propia síntesis, pues sino sería un descontrol. Para ello, se encarga de regularse de este modo, que con poca producción se comienza a frenar, gracias a los receptores presinápticos adrenérgicos α₂. Si tuviéramos la adrenalina elevada, podríamos tener diversos problemas de salud, entre otros tumores o cánceres según diversos estudios.

También, cabe destacar que como sus hermanas las catecolaminas, dentro de las monoaminasas, se pueden recapturar en las células mediante las enzimas monoamino oxidasas y catecol-O-metil transferasas. Ayudando estas a la regulación y evitando problemas de salud.

Síntesis en laboratorio

Debido a su amplio uso como epinefrina en la medicina puede ser interesante, que comentemos rápidamente que la adrenalina o epinefrina, puede sintetizarse en laboratorio. Para ello, solo se necesitan algunas cosas: el catecol con cloruro de cloroacetilo, y añadiendo por la adición de metilamina para obtener la cetona, conseguimos la adrenalina. La mezcla se puede separar usando ácido tartárico.

Funciones de la adrenalina

Tradicionalmente se pensaba que la adrenalina participaba en la reacción de lucha o huida del sistema nervioso. ​ Hoy sabemos que la hormona responsable de esta reacción es la osteocalcina, sintetizada en los huesos. La vía de lucha o huida es distinta de otras mediadas por hormonas liberadas por las glándulas suprarrenales, como el cortisol, la adrenalina y la noradrenalina. Este hallazgo, publicado en 2019 en Cell Metabolism, ayuda a explicar por qué personas y animales que carecen de cortisol y moléculas adicionales producidas por las glándulas suprarrenales pueden aumentar la respuesta al estrés agudo.

«La noción de que el hueso media la respuesta al estrés es totalmente nueva, al igual que la noción de que las glándulas suprarrenales no median la respuesta al estrés«, afirma Gerard Karsenty. “Esto verifica –añade- el concepto de que el hueso se creó en parte como herramienta para combatir el peligro agudo. Clínicamente, sugiere que respondemos mejor al estrés cuando somos jóvenes ya que tenemos una osteocalcina alta. Cuando somos mayores es mucho menor».

Uno de los estímulos fisiológicos para la secreción de adrenalina es el ejercicio. Esto se demostró por primera vez midiendo la dilatación de una pupila (desnervada) de un gato en una cinta de correr. Posteriormente confirmado mediante un ensayo biológico en muestras de orina. Desde entonces se investigó y se observaron cosas impresionantes sobre el ejercicio y la adrenalina.

El ejercicio induce una dilatación progresiva de las vías respiratorias que se correlaciona con la carga de trabajo y no se evita con el bloqueo de los receptores beta. La dilatación progresiva de las vías respiratorias con el aumento del ejercicio está mediada por una reducción progresiva del tono vagal en reposo. La reducción de la resistencia de las vías respiratorias durante el ejercicio reduce el trabajo respiratorio. Esto es en efecto, una cuestión de optimización en condiciones de ejercicio se necesita más oxígeno y más azúcar en las células, ambas están asociadas en el ciclo de Krebs y la cadena respiratoria.

Cuando estamos realizando una actividad física o ejercicio, la concentración de adrenalina en sangre aumenta en parte por el aumento de la secreción de la médula suprarrenal y en parte por la disminución del metabolismo de la adrenalina, en el hígado.

Se ha analizado, la secreción de adrenalina para reproducir las concentraciones circulantes de adrenalina en el ejercicio en sujetos en reposo, pero tiene poco efecto hemodinámico, aparte de una pequeña caída de la presión arterial diastólica producida por el receptor β ₂. Además, el aumento de adrenalina dentro del rango fisiológico suprime la hiperreactividad de las vías respiratorias humanas antagonizando así con los efectos constrictores de la histamina inhalada. Este vínculo entre el sistema nervioso simpático y los pulmones se demostró en 1887 cuando Grossman demostró que la estimulación de los nervios del acelerador cardíaco revertía la constricción de las vías respiratorias inducida por la muscarina.

Respuestas fisiológicas a la epinefrina por órgano
Órgano	Efectos
Corazón	Incrementa la frecuencia cardiaca
Pulmones	Incrementa la frecuencia respiratoria
Casi todos los tejidos	Vasoconstricción o vasodilatación
Hígado	Estimula la glucogenólisis
N/A, sistémico	Incrementa la lipólisis
N/A, sistémico	Contracciones musculares

Adrenalina o Epinefrina en medicina

La adrenalina o epinefrina es una herramienta muy usada en medicina y por tanto, no solo se sintetiza sino que se usa para muchas causas. Como medicamento se ha usado para muchos tipos de afecciones, tales como: paro cardiorrespiratorio, anafilaxia, sangrado superficial, broncoespasmos y la hipoglucemia (niveles de glucosa bajos, podéis aprender más en el glosario diabetes). Aunque estos dos últimos casos, actualmente presentan otros fármacos más selectivos, tales como el salbutamol y la dextrosa respectivamente.

Veamos como ayuda la adrenalina o epinefrina, como la llaman los médicos en los casos clínicos destacados anteriormente:

·       La adrenalina se usa como medicamento para tratar el paro cardíaco y otras arritmias cardíacas que impliquen un gasto cardíaco disminuido o ausente. La adrenalina ayuda a incrementar la resistencia periférica mediante la vasoconstricción señalizada con el receptor α₁-dependiente de adrenalina y el incremento del gasto cardíaco mediante su unión a los receptores β₁ dependientes también de adrenalina.·       La adrenalina es el fármaco de elección para tratar la anafilaxia. También es útil en el tratamiento de la septicemia. La razón es que permite la apertura de los vasos sanguíneos y eso ayuda o favorece la entrada de oxígeno y nutrientes a las células.La adrenalina o epinefrina está disponible en sistemas de autoadministración o también llamados, autoinyectores. Estos suelen darse para las personas que tienen riesgo de anafilaxia. Estos dispositivos se presentan en dos formatos según su contenido de adrenalina: 0,15 mg (150 µg) destinado para niños de 35 kg, y 0,3 mg (300 µg) para niños de más de 35 kg o adultos. La conservación de la epinefrina adecuadamente, se debe hacer por los usuarios de autoinyectores que deben realizar la comprobación visual diariamente, así como reemplazarlos cada 18 meses (coincidiendo con el plazo de caducidad o vida útil del componente activo).

En efecto, en ambos casos, y como comentamos anteriormente los receptores de la adrenalina y sus diversas expresiones α₁ o β₂, dependiendo del paciente, así como, la administración de adrenalina puede elevar o reducir la presión sanguínea, permitiendo controlar el gasto cardíaco y la frecuencia cardiaca a su vez.

·       La adrenalina o epinefrina racémica ha sido históricamente usada para el tratamiento de la laringitis. La epinefrina racémica es una mezcla 1:1 de los isómeros dextrógiro (D) y levógiro (L) de la epinefrina. La forma L es el componente activo, mientras que la D es inactiva.​ La epinefrina racémica estimula los receptores adrenérgicos-α en las vías respiratorias dando la vasoconstricción de la mucosa y una disminución en los edemas, y a través de la estimulación de los receptores adrenérgicos-β en la relajación del músculo liso bronquial.

·       La epinefrina o adrenalina se utiliza con una serie de anestésicos locales inyectables, tales como la bupivacaína y lidocaína. El porqué de esto es debido a que es un buen vasoconstrictor que permite retardar la absorción. Por lo tanto, permite prolongar la acción del agente anestésico y potenciarlo. Algunos de los efectos adversos de la adrenalina con estos pueden ser: aprensión, taquicardia y temblores.

Efectos adversos como medicamento

Posibles reacciones adversas a la epinefrina son: palpitaciones, taquicardias, arritmias cardíacas, ansiedad, cefaleas, temblores, hipertensión, y edema pulmonar agudo.​

Su uso está contraindicado en pacientes en tratamiento con β-bloqueadores no-selectivos, debido a que la interacción podría resultar en una hipertensión severa e incluso en una hemorragia cerebral. Aunque comúnmente se cree que la administración de epinefrina puede causar un fallo cardiaco por estrechar las arterias coronarias, este no es el caso. Las arterias coronarias tienen solamente receptores β₂, que provocan una vasodilatación en presencia de epinefrina. ​Sin embargo, no está probado definitivamente que la administración de dosis altas de epinefrina mejore la supervivencia o la incidencia de secuelas neurológicas en víctimas adultas de un paro cardíaco.​

Conclusiones

La adrenalina, la última de las catecolaminas, sin duda por ser la última como podéis ver no es la menos importante. Especialmente porque tiene muchas aplicaciones médicas, es esencial en el organismo para realizar funciones tales como el ejercicio. Mantiene los organismos vivos en el equilibrio necesario para funcionar óptimamente.

Finalmente, destacaros que escribiré muchos más blogs sobre la acetilcolina (otro neurotransmisor), y otros muchos que vendrán. No obstante, si no habéis leído aún nada de las catecolaminas, la dopamina o la noradrenalina, este es el momento. Ahí tenéis los enlaces, para descubrir todo este nuevo mundo, que Lokicia me permitío compartir con vosotros.

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27. Imagen destacada. Imagen extraída de: https://www.freepik.es/fotos-premium/oleada-adrenalina-cerebro_162945507.htm. Imagen creada con IA.

28. Imagen 1. Imagen extraída de: https://es.wikipedia.org/wiki/Adrenalina#/media/Archivo:Adrenaline_3D_ball.png

29. Imagen 2. Imagen extraída de: https://www.researchgate.net/figure/Ruta-de-sintesis-de-las-catecolaminas_fig1_39158706

29. Imagen 3. Imagen extraída de: https://lalaborantine.wordpress.com/cuando-el-estres-nos-invade/

30. Imagen 4. Imagen extraída de: https://www.reproduccionasistida.org/el-estres-dificulta-el-embarazo/esquema-estres-hormonas/

Gracias a todos por leer, os dejo los glosarios de biología y neurociencia para que os ayude a seguir construyendo vuestro conocimiento.

Que la ciencia y la fuerza os acompañe.